摘要

背景:男性不育症的定义是在正常有规律无保护性交1年后不能怀孕。它是50%的夫妇的致病因素，也是辅助生殖技术（ART）的主要适应症。睾丸功能衰竭是男性不育症最常见的原因，但迄今为止的研究最少。

证据获取:本文综述了睾丸功能衰竭所致男性不育症的循证总结，重点介绍了病因、临床评价及目前的治疗方法。对PubMed检索到的文章和相关的临床指南进行了详细的综述。

证据综合/结果:精子发生受到多水平的调控，已经开发了精子功能（活性氧类和DNA碎片）新的分子诊断检测，尽管目前仍然是研究工具。在过去的十年中，已经阐明了导致睾丸功能衰竭的一些遗传、环境和生活方式因素。尽管如此，仍有40%的病例是特发性的，其发病机制与新的单基因相关。显微手术睾丸取精（micro-TESE）和应用促性腺激素、选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂进行激素刺激是最近为患有最严重睾丸功能衰竭、非梗阻性无精子症男性开发的治疗方法。然而，目前缺乏高质量的临床试验数据。

结论:睾丸功能衰竭导致的男性不育症传统上被认为是无法改变的。在缺乏有效的药物治疗的情况下，提供生活方式建议是一种潜在的重要治疗选择。未来的研究工作需要确定导致“特发性”男性不育症的不明因素，并对通过ART受孕的婴儿进行长期随访研究。

关键词:睾丸，男性不育症，睾酮，精液，精子发生，精子质量

不孕症的定义是在12个月的规律（每周至少两次）无保护性交后不能怀孕。男性不育症是由于男性伴侣精子参数异常引起的，占所有不育病例的50%。最近的一项系统回顾报告，自上世纪70年代以来，北美、欧洲和大洋洲的精子总数下降了59.3%；然而，其他研究没有观察到这种变化。此外，男性不育症越来越多地被视为未来男性健康状况的“煤矿里的金丝雀—早期预警信号”，与心血管疾病、睾丸癌、生活质量和全因死亡率增加有关。男性不育症大致可分为3类：（1）下丘脑-垂体疾病引起继发性性腺功能减退；（2）精液输出道（输精管道）梗阻（通常称为梗阻性无精子症，OA）；以及（3）睾丸功能障碍（可能与原发性性腺功能减退有关）。

无精子症的定义是射精精液中没有精子。其影响大约1%的男性，是睾丸功能衰竭最严重的表现。继发性性腺功能减退症已在文献中进行了广泛的总结，并已确立了治疗方法，即促性腺激素释放激素（GnRH）和促性腺激素替代疗法。相比之下，OA和睾丸功能障碍的研究较少，但随着对受影响患者内分泌和手术治疗的出现，其代表了快速进展的疾病。因此，我们的综述集中在作为男性不育症原因的原发性睾丸功能障碍。

精子发生的生理学

在精子发生过程中，雄性生殖细胞（精原细胞）经过3个不同阶段发育为成熟精子：精原细胞通过有丝分裂分裂为初级精母细胞，初级精母细胞又经过减数分裂（Ⅰ和Ⅱ）形成精子细胞。然后精子细胞在精子形成过程中通过细胞分化发育成细长的精子。精子发生所需的时间因种属而异。研究表明，男性的整个生精过程在42到76天之间，在随后的精液分析中评估任何生活方式/药物变化的治疗影响时，这是一个重要的考虑因素。在人类，精子发生发生在沿着睾丸生精小管全长呈螺旋状排列的支持细胞的凹陷中，而在单个横截面上有几个阶段。支持细胞为生殖细胞提供结构和功能支持，而间质细胞合成睾酮。这些睾丸功能依赖于下丘脑-垂体-睾丸轴（HPT）。GnRH的脉冲性分泌刺激垂体前叶的促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）分泌。FSH刺激支持细胞功能和精子发生。Sertoli和Leydig细胞分别分泌抑制素B和睾酮。睾酮和抑制素B在垂体和下丘脑水平具有负反馈效应。最佳的精子发生需要睾酮和FSH的共同作用。这些步骤中的任何一个紊乱都可能导致睾丸功能障碍和男性不育。在动物和人类的睾丸和精子中观察到多种其他激素及其受体，如AMH抗苗勒管激素（AMH）、胰岛素样因子3（INSL-3）、瘦素、胰岛素和吻肽，它们在调节睾丸功能中具有可能的旁分泌和内分泌作用。

精子质量

常规精液分析是男性不育症的标志性诊断检测（表1）。它反映了睾丸中精子的产生、输精管道的通畅以及附属性腺（副性腺）的分泌活动。精液参数的较低参考范围是根据伴侣怀孕时间（备孕时间，TTP）在1年以内的生育男性的数据得出的。精液参数的参考范围也是为未经选择的男性（生育状况未知）所定义的；这可能为筛查男性人群提供一个更合适的参考人群，而不考虑先前的生育能力。精子参数低于世界卫生组织（WHO）正常值的男性被认为是男性因素不育，而精液质量则被用作男性生育能力的替代指标。每次射精的精子总数和精子浓度与受孕、怀孕时间（TTP）和怀孕率等生育结局相关。然而，精液分析是描述性的，不是精子功能的直接标志，在大多数情况下，它对自然受孕和生育率的预测价值很低。此外，WHO的临界值（阈值）是基于第5百分位，因此在此参考值以下完全有可能自然受孕。此外，这些阈值是从离散参考组内的数据生成的，其可能不适用于个别患者。表1总结了与不育症相关的最重要的精子缺陷。

表1.世卫组织精液分析参考范围及精液分析相关主要异常实例

精液参数

参考范围

异常

说明

精液体积

≥1.5ml

pH

≥7.2

精子浓度

≥15×精子/ml

无精子症

少精子症

隐匿精子症

精浆中无精子

15×精子/ml

1×精子/ml

精子总计数

≥39×精子/射精

精子总活率

≥40%活动精子

弱精子症

40%总活动精子或32%向前运动精子

向前运动精子

≥32%向前运动精子

弱精子症

40%总活动精子或32%向前运动精子

精子形态

≥4%形态正常精子

畸形精子症

4%正常形态

少弱畸形精子症（OAT综合征）

15×精子/ml、32%向前运动精子和4%正常形态联合

基于WHO精液分析参考范围[Cooperetal（34）]

缩写：pH，酸碱度；WHO，世界卫生组织。

氧化应激与精子DNA碎片

精液分析参数受显著的生物学变异的影响，其标准差与平均水平相当。因此，开发新的精子功能分子诊断检测方法已成为人们